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• 作者: 萬川知識(shí)產(chǎn)權(quán)
• 來源: 知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)
• 日期: 2015-09-17
• 瀏覽次數(shù): 853次

“用抗ErbB2抗體治療”專利權(quán)被宣告全部無效，引發(fā)社會(huì)廣泛關(guān)注

　　靶向藥“赫賽汀”專利“圍墻”現(xiàn)缺口

　　2015年1月，年僅33歲的歌手姚貝娜因罹患乳腺癌去世，令人不勝唏噓，也再次引發(fā)社會(huì)公眾對(duì)乳腺癌這一惡疾的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌已經(jīng)成為女性群體中最為常見的癌癥類型。而在乳腺癌治療領(lǐng)域，分子靶向治療是近年來最為活躍的研究領(lǐng)域之一，其中的代表性藥物便是基因技術(shù)股份有限公司（下稱基因技術(shù)公司）研發(fā)的“赫賽汀”。作為一種重要的靶向抗乳腺癌用藥，“赫賽汀”在臨床治療上頗受認(rèn)可。2013年“赫賽汀”全球銷售額達(dá)到近70億美元，是一種名副其實(shí)的重磅藥物。

　　作為基因技術(shù)公司重要的營收來源，“赫賽汀”受到了嚴(yán)密的專利保護(hù)。據(jù)了解，目前基因技術(shù)公司圍繞“赫賽汀”申請(qǐng)了大量專利，僅在中國就擁有近40件發(fā)明專利，名為“用抗ErbB2抗體治療”的發(fā)明專利（專利號(hào)：ZL200610008639.X）是其中之一。2014年自然人張某就該專利向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)提起專利權(quán)無效宣告請(qǐng)求，以相關(guān)權(quán)利要求不具備新穎性、創(chuàng)造性等為由，請(qǐng)求宣告“用抗ErbB2抗體治療”專利權(quán)無效。專利復(fù)審委員會(huì)受理該案后組成合議組進(jìn)行審查。

　　日前，專利復(fù)審委員會(huì)作出審查決定，宣告“用抗ErbB2抗體治療”專利權(quán)全部無效。據(jù)悉，該決定作出后，基因技術(shù)公司在法定期限內(nèi)提起行政訴訟，目前該案尚處于一審訴訟階段。

　　靶向治療藥引世人關(guān)注

　　乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有120萬件新發(fā)病例，被稱為“世界頭號(hào)女性殺手”。國家癌癥中心和衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局公布的2009年乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示，全國腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第1位。從20世紀(jì)90年代以來，中國的乳腺癌發(fā)病率增長速度是全球的兩倍多，在城市地區(qū)尤為顯著。而且，國內(nèi)對(duì)乳腺癌的治療狀況并不樂觀。有關(guān)調(diào)查顯示，乳房切除術(shù)在目前乳腺癌治療中依然占到原發(fā)性乳腺癌手術(shù)的88.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國的36%。

　　而隨著對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的不斷深入，對(duì)乳腺癌的治療進(jìn)入了綜合治療時(shí)代。醫(yī)生會(huì)根據(jù)腫瘤的分期和患者的身體狀況，酌情采用手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、生物靶向治療及中醫(yī)藥輔助治療等多種手段。其中，分子靶向治療是近年來最受關(guān)注的研究領(lǐng)域之一。分子靶向治療以其高度特異性、有效性和較好的安全性，已發(fā)展成為一類新型的治療手段，目前已成功用于治療腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性炎癥反應(yīng)、器官移植排斥以及病毒感染等疾病。靶向藥物治療比化療有明顯的優(yōu)勢(shì)，但由于其價(jià)格極為高昂，使大部分國內(nèi)患者無力承擔(dān)或不愿承擔(dān)高昂費(fèi)用延續(xù)生命。

　　由基因技術(shù)公司研發(fā)的“赫賽汀”是乳腺癌分子靶向治療中的代表性藥品。其研發(fā)者基因技術(shù)公司是美國歷史最悠久的生物技術(shù)公司，2009年3月被瑞士羅氏制藥集團(tuán)以約468億美元的代價(jià)收購。

　　據(jù)了解，“赫賽汀”在臨床上主要針對(duì)常規(guī)化療和激素治療效果欠佳的HER-2陽性乳腺癌。多年來，“赫賽汀”在全球的銷售額一直維持在數(shù)十億美元，且逐年攀升，在2013年更是達(dá)到近70億美元。

　　核心專利權(quán)遭遇挑戰(zhàn)

　　據(jù)悉，圍繞“赫賽汀”，基因技術(shù)公司擁有近40件中國發(fā)明專利，“用抗ErbB2抗體治療”專利是其中之一，該專利主要涉及抗ErbB2抗體的藥物制品及其相應(yīng)的藥物用途。“抗ErbB2抗體”是“赫賽汀”中的活性成分。

　　請(qǐng)求人張某于2014年2月針對(duì)該專利向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提起專利權(quán)無效宣告請(qǐng)求，認(rèn)為該專利權(quán)利要求1-8不符合專利法第二十二條第二款有關(guān)新穎性的規(guī)定，權(quán)利要求1-22不符合專利法第二十二條第三款有關(guān)創(chuàng)造性的規(guī)定，權(quán)利要求1-8、20不符合專利法第二十六條第四款的規(guī)定，說明書不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。

　　專利復(fù)審委員會(huì)于2014年3月受理了上述無效宣告請(qǐng)求并成立合議組對(duì)該案進(jìn)行審查。在此期間，專利權(quán)人修改了權(quán)利要求書，修改后的權(quán)利要求書共有21項(xiàng)權(quán)利要求。2014年8月，專利復(fù)審委員會(huì)對(duì)該案進(jìn)行了口頭審理。

　　請(qǐng)求人張某認(rèn)為，涉案專利權(quán)利要求1-21相對(duì)于證據(jù)1與公知常識(shí)的結(jié)合而言不具有專利法第二十二條第三款有關(guān)創(chuàng)造性的規(guī)定。“請(qǐng)求人張某提交的證據(jù)1是最接近該專利的對(duì)比文件。”該案合議組成員介紹說：“該案最為關(guān)鍵的是對(duì)權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1及公知常識(shí)是否具有創(chuàng)造性的判定。”

　　據(jù)了解，權(quán)利要求1要求保護(hù)一種制品，首先該制品包含一個(gè)容器，容器內(nèi)包含與ErbB2胞外結(jié)構(gòu)域序列中的表位4D5結(jié)合的抗ErbB2抗體的組合物，其次是該容器上的標(biāo)簽或容器附帶一個(gè)標(biāo)簽，該標(biāo)簽表明了所述組合物可用來治療以ErbB2受體過度表達(dá)為特征的乳房癌，再次是一個(gè)帶有避免使用蒽環(huán)類抗生素類化療劑與所述組合物組合使用的說明的包裝插頁。而證據(jù)1公開了采用rhuMoAb HER2抗體與帕利他塞（一種化療藥物）的藥物組合物和該抗體與順鉑（一種化療藥物）的藥物組合物，用以治療以ErbB2受體過度表達(dá)為特征的乳房癌的技術(shù)方案。

　　不具創(chuàng)造性被宣告無效

　　合議組審理后認(rèn)為，將涉案專利權(quán)利要求1與證據(jù)1公開的相關(guān)技術(shù)方案對(duì)比，兩者區(qū)別技術(shù)特征僅在于，涉案專利權(quán)利要求1的技術(shù)方案中將相關(guān)藥物組合物制成了藥盒制品，即將相關(guān)藥物組合物放在一個(gè)容器中，將相關(guān)適應(yīng)癥類型寫在標(biāo)簽上，并將相關(guān)用藥禁忌寫在包裝插頁上。由此可知，涉案申請(qǐng)實(shí)際解決的技術(shù)問題是制備一種使用方便的藥盒制品。然而，在醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中，通常將藥品進(jìn)行包裝制成藥盒，而藥盒制品通常包括包裝容器、標(biāo)簽和包裝插頁，其中包裝容器用于盛放具有治療功效的藥物組合物，標(biāo)簽用于記載適應(yīng)癥類型等信息，包裝插頁則用于記載藥物的使用方法特征，例如藥物的給藥劑量、時(shí)間間隔等信息。以上均屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段。

　　在口頭審理中，基因技術(shù)公司還強(qiáng)調(diào)，證據(jù)1記載的III期臨床試驗(yàn)方案表明，其治療方案中可使用蒽環(huán)類抗生素類化療劑，同時(shí)其明確記載rhuMoAb HER2抗體與帕利他塞聯(lián)合治療的效果“尚在評(píng)估中”，可見該證據(jù)并未教導(dǎo)排除使用蒽環(huán)類抗生素。而且涉案專利說明書記載了抗ErbB2抗體與蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合使用的副作用非常大，由此證明涉案專利排除使用蒽環(huán)類抗生素，帶來了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

　　對(duì)此，合議組認(rèn)為，根據(jù)證據(jù)1的記載，為了研究抗ErbB2抗體與帕利他塞聯(lián)合治療乳腺癌的效果，證據(jù)1比較了對(duì)異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠分別單獨(dú)或聯(lián)合使用上述兩種療法所獲得的腫瘤生長抑制比例。同時(shí)，為了研究抗ErbB2抗體與順鉑聯(lián)合治療乳腺癌的效果，測(cè)定了II期臨床試驗(yàn)中對(duì)順鉑耐藥性患者聯(lián)合使用上述兩種療法的反應(yīng)率和毒性。可見，上述兩個(gè)技術(shù)方案中均未使用蒽環(huán)類抗生素類化療劑治療乳腺癌。證據(jù)1的III期臨床試驗(yàn)方案并不影響其記載的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及II期臨床試驗(yàn)方案本身的公開，更何況其并未記載相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論。

　　“合議組明確了最接近的現(xiàn)有技術(shù)中的抗體種類和表位與涉案發(fā)明完全一致，進(jìn)一步分析了移植人腫瘤的裸鼠和II期、III期臨床患者的具體適應(yīng)癥和相應(yīng)治療效果。雖然II期、III期臨床試驗(yàn)在藥物組合上有不同的考慮，但是由于各自是獨(dú)立的技術(shù)方案，不會(huì)因?yàn)楹笳叨穸ㄇ罢摺?rdquo;該案合議組成員介紹說：“雖然現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)論中提到效果‘尚在評(píng)估中’，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，這樣的效果是指綜合考慮了療效、安全性、穩(wěn)定性等因素的整體效果。其中II期臨床明確記載了療效的試驗(yàn)證據(jù)，由此足以證明相關(guān)聯(lián)合治療可以產(chǎn)生抗腫瘤作用。因此，合議組綜合分析，認(rèn)定該現(xiàn)有技術(shù)實(shí)質(zhì)上公開了涉案發(fā)明需要組合的藥物、避免組合的藥物以及相應(yīng)的適應(yīng)癥。此外，本案對(duì)創(chuàng)新主體的研發(fā)也有一定的啟示和借鑒作用：對(duì)于在現(xiàn)有發(fā)明的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)的技術(shù)方案，需要對(duì)現(xiàn)有技術(shù)做出符合專利法規(guī)定的創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)才能獲得專利保護(hù)”。

　　最終，專利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為涉案專利權(quán)利要求1-21不符合專利法第二十二條第三款有關(guān)創(chuàng)造性的規(guī)定，宣告“用抗ErbB2抗體治療”專利權(quán)全部無效。該決定作出后，基因技術(shù)公司在法定期限內(nèi)提起行政訴訟，目前該案尚處于一審訴訟階段。（知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)　記者　趙世猛）

　　評(píng)析“用抗ErbB2抗體治療”發(fā)明專利無效案

　　專利創(chuàng)造性評(píng)判中現(xiàn)有技術(shù)的合理把握

　　在“用ErbB2抗體治療”專利權(quán)無效宣告請(qǐng)求案中，專利復(fù)審委員會(huì)在全面考察現(xiàn)有技術(shù)狀況的基礎(chǔ)上，依法評(píng)判發(fā)明的創(chuàng)造性，作出了宣告涉案專利權(quán)全部無效的審查決定。該案充分體現(xiàn)了針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的事實(shí)認(rèn)定在發(fā)明創(chuàng)造性評(píng)判中的重要意義，值得業(yè)界關(guān)注。

　　該案獨(dú)立權(quán)利要求1要求保護(hù)一種制品，它包含（1）一個(gè)容器，（2）容器內(nèi)包含與ErbB2胞外結(jié)構(gòu)域序列中的表位4D5結(jié)合的抗ErbB2抗體的組合物，（3）容器上的標(biāo)簽或容器附帶的標(biāo)簽，該標(biāo)簽表明了所述組合物可用來治療以ErbB2受體過度表達(dá)為特征的乳房癌，以及（4）包裝插頁，該包裝插頁上有避免使用蒽環(huán)類抗生素類化療劑與所述組合物組合使用的說明；獨(dú)立權(quán)利要求9要求保護(hù)相應(yīng)的抗ErbB2抗體與塔克索德組合的制藥用途，其中同樣以包裝插頁的方式限定了前述用藥禁忌。

　　就用于評(píng)價(jià)該案創(chuàng)造性的現(xiàn)有技術(shù)而言，某外文期刊文獻(xiàn)作為現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)公開了該抗體與帕利他塞（即塔克索德的一種）的藥物組合物，用于聯(lián)合治療異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠，其產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤效果，可導(dǎo)致異種移植物消失；同時(shí)公開了該抗體與順鉑的藥物組合物，用于聯(lián)合治療順鉑耐藥性乳腺癌患者，其II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示反應(yīng)率較高，而毒性并不大于單獨(dú)使用順鉑的毒性，其中帕利他塞以及順鉑均不屬于蒽環(huán)類抗生素類化療劑。另外，該證據(jù)還公開了III期臨床試驗(yàn)的治療方案，其中包括蒽環(huán)抗生素類型的化學(xué)治療劑，但并未公開相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論；同時(shí)還在文末特別提到該抗體與帕利他塞聯(lián)合治療的效果“尚在評(píng)估中”。

　　由于該證據(jù)公開的抗體種類、適應(yīng)癥類型等與本發(fā)明均一致，因此當(dāng)事人雙方的爭議主要集中在該證據(jù)是否實(shí)質(zhì)公開了前述用藥禁忌。專利權(quán)人強(qiáng)調(diào)，動(dòng)物試驗(yàn)及II期臨床試驗(yàn)并未明確公開該禁忌，同時(shí)III期臨床試驗(yàn)在藥物組合上的選擇以及隨后提到的聯(lián)合治療效果“尚在評(píng)估中”的結(jié)論足以否定前述動(dòng)物試驗(yàn)及II期臨床試驗(yàn)的藥物組合，因此不應(yīng)認(rèn)定該證據(jù)實(shí)質(zhì)公開了前述用藥禁忌。同時(shí)，當(dāng)事人雙方對(duì)本案說明書是否充分記載了關(guān)于禁忌組合具有副作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)亦存在較大分歧。

　　對(duì)此，專利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員的視角，對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)方案進(jìn)行整體考量，尤其需要分析理解相應(yīng)技術(shù)方案的整體構(gòu)思，以便準(zhǔn)確把握其真實(shí)反映的技術(shù)信息。一方面，根據(jù)該現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)的記載，為了研究抗ErbB2抗體與帕利他塞聯(lián)合治療乳腺癌的效果，比較了對(duì)異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠分別單獨(dú)或聯(lián)合使用上述兩種療法所獲得的腫瘤生長抑制比例；為了研究抗ErbB2抗體與順鉑聯(lián)合治療乳腺癌的效果，測(cè)定了II期臨床試驗(yàn)中對(duì)順鉑耐藥性患者聯(lián)合使用上述兩種療法的反應(yīng)率和毒性，上述兩個(gè)技術(shù)方案中均未使用蒽環(huán)類抗生素治療乳腺癌。而III期臨床試驗(yàn)方案與前述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及II期臨床試驗(yàn)方案是各自獨(dú)立的技術(shù)方案，前者并不影響后兩者記載的技術(shù)信息的公開，更何況III期臨床試驗(yàn)并未記載相應(yīng)的試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論，無法讓本領(lǐng)域技術(shù)人員確信其試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案成立且更優(yōu)。另一方面，針對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)及II期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)中充分記載了腫瘤生長抑制比例、反應(yīng)率、毒性等試驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)果；該證據(jù)的摘要部分甚至明確給出了“依據(jù)上述試驗(yàn)證據(jù)足以證明抗ErbB2抗體和帕利他塞或順鉑聯(lián)合使用可以產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用”的結(jié)論，由此本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠理解該證據(jù)提到的效果“尚在評(píng)估中”并非否定前述的試驗(yàn)方案，而是指綜合考慮療效、安全性、穩(wěn)定性等因素的整體效果尚需評(píng)估?；诖耍J(rèn)定該證據(jù)實(shí)質(zhì)上公開了采用包含與表位4D5結(jié)合的抗ErbB2抗體的組合物，而不使用蒽環(huán)類抗生素，從而治療以ErbB2受體過度表達(dá)為特征的乳房癌的技術(shù)方案。

　　分析到這里，很多人難免會(huì)產(chǎn)生這樣的疑問：在認(rèn)定前述證據(jù)實(shí)質(zhì)公開了用藥禁忌的信息時(shí)，為什么沒有要求該證據(jù)明確記載“避免組合蒽環(huán)類抗生素類化療劑”?對(duì)此，無效決定的認(rèn)定實(shí)際上是基于對(duì)專利文獻(xiàn)技術(shù)和法律含義的雙重理解：就藥物組合物及其相應(yīng)制藥用途而言，關(guān)于用藥禁忌的限定可以理解為一種排除式的限縮方式，即排除掉該組合物中存在所述禁忌組分的情形，其概括了較大的保護(hù)范圍，包括了所有不與蒽環(huán)類抗生素類化療劑組合使用的技術(shù)方案；而在現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)生活實(shí)踐中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能在制藥和用藥實(shí)踐中并不會(huì)采用這樣的禁忌組合，例如表現(xiàn)在優(yōu)選的藥物組合中并不含有該禁忌組分，但由于不適宜組合的組分可能有多種，且不適宜組合的原因也各異，現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中一般很難也很少明確列舉這樣的組分。更極端的情形是，專利申請(qǐng)人可能有意利用專利申請(qǐng)文件撰寫上的技巧，加入某些排除式的限縮方式，并主張由此構(gòu)成與現(xiàn)有技術(shù)的實(shí)質(zhì)區(qū)別，從而達(dá)到規(guī)避專利審查中創(chuàng)造性質(zhì)疑的目的。因此，在審查此類權(quán)利要求時(shí)就應(yīng)當(dāng)格外謹(jǐn)慎，在準(zhǔn)確理解權(quán)利要求的保護(hù)范圍的同時(shí)，合理把握最接近現(xiàn)有技術(shù)實(shí)質(zhì)公開的內(nèi)容。由于最接近現(xiàn)有技術(shù)本身是與發(fā)明技術(shù)方案對(duì)比的基礎(chǔ)，而并非提供區(qū)別技術(shù)特征的結(jié)合啟示的來源，因此不必也不可能要求其明確記載排除式限縮的內(nèi)容，只要確定其技術(shù)方案中實(shí)質(zhì)上不包含發(fā)明技術(shù)方案明確排除掉的內(nèi)容，即可確定該排除并不構(gòu)成發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別。

　　該案中，在客觀考察現(xiàn)有技術(shù)狀況的基礎(chǔ)上，通過全面對(duì)比，可以明確發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別僅在于：容器等包裝特征及將治療異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠的藥物組合物用于治療人患者，由此結(jié)合本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段得出本專利不具備創(chuàng)造性的結(jié)論就顯得順理成章了。同時(shí)，由于權(quán)利要求技術(shù)方案所限定的用藥禁忌并不構(gòu)成該權(quán)利要求與最接近現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)的區(qū)別，因此該用藥禁忌所產(chǎn)生的技術(shù)效果就應(yīng)當(dāng)理解為該證據(jù)的技術(shù)方案客觀上存在的效果，前述關(guān)于禁忌組合副作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的爭議也就不會(huì)影響本案的創(chuàng)造性評(píng)判過程及結(jié)論了?？梢?，本案對(duì)創(chuàng)新主體啟示和借鑒作用在于，對(duì)于在原有發(fā)明的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)的技術(shù)方案，需要對(duì)現(xiàn)有技術(shù)作出符合專利法規(guī)定的創(chuàng)造性的貢獻(xiàn)才能獲得進(jìn)一步的專利保護(hù)。

　　可見，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的事實(shí)認(rèn)定是發(fā)明創(chuàng)造性評(píng)判的基礎(chǔ)，直接決定了法律適用，應(yīng)當(dāng)在全面考察現(xiàn)有技術(shù)狀況的基礎(chǔ)上綜合分析，確定發(fā)明解決的技術(shù)問題，由此運(yùn)用法律思維，客觀評(píng)判發(fā)明貢獻(xiàn)。同時(shí)，本案向?qū)＠ぷ髡呒吧鐣?huì)公眾傳遞的理念主要體現(xiàn)在：應(yīng)當(dāng)整體、客觀把握現(xiàn)有技術(shù)；并非專利文件記載的任何優(yōu)良效果都能夠給發(fā)明帶來創(chuàng)造性，而需要通過與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比，正確、理性地認(rèn)識(shí)發(fā)明高度，以發(fā)明構(gòu)思、智慧貢獻(xiàn)評(píng)判創(chuàng)造性。